Uvod u proizvod
| Fluorocitozin Osnovne informacije |
| Pregled Mehanizam djelovanja i otpornost Farmakokinetika i doziranje Toksičnost i nuspojave Reference |
| Ime proizvoda: | Fluorocitozin |
| Sinonimi: | 4-amino-5-fluoro-2(1h)-pirimidinon;4-Amino-5-fluoro-2(1H)-pirmidinon;{{10} }fluorocistozin;5-fluorocitozin;5-fluoro-citozin;fluocitozin;4-Amino-5-Fluoro-2(1H)-pirimidin, Flucitozin, {{19} }FC;5-Fluorocitozin 98% |
| CAS: | 2022-85-7 |
| MF: | C4H4FN3O |
| MW: | 129.09 |
| EINECS: | 217-968-7 |
| Kategorije proizvoda: | Nukleotidi i nukleozidi; Antifungici za istraživanje i eksperimentalnu upotrebu; Biokemija; Kemijski reagensi za farmakološka istraživanja; Nukleobaze i njihovi analozi; Nukleozidi, nukleotidi i srodni reagensi; Pirimidinski nizovi; Feniloctena kiselina; keton; Nukleinske kiseline; Baze i srodni reagensi; Nukleotidi; nes ;Heterocikli;PIRIMIDIN;Piridini, pirimidini, purini i pteredini;API;amin |keton| alkil fluor; GLUCOTROL; antikancer; 2022-85-7 |
| Mol datoteka: | 2022-85-7.mol |
 |
|
| Kemijska svojstva fluorocitozina |
| Talište | 298-300 stupanj (dec.) (lit.) |
| gustoća | 1,3990 (procjena) |
| tlak pare | 0Pa na 25 stupnjeva |
| temp. skladištenja | 2-8 stupanj |
| topljivost | Teško topljiv u vodi, slabo topiv u etanolu (96 posto) |
| oblik | Kristalni prah |
| pka | 3,26 (na 25 stupnjeva) |
| boja | Bijela do gotovo bijela |
| Topljivost u vodi | 1,5 g/100 ml (25 ºC) |
| Osjetljiv | Osjetljivo na svjetlo |
| Merck | 14,4125 |
| BRN | 127285 |
| BCS klasa | 1 |
| Stabilnost: | Osjetljivo na svjetlo |
| InChIKey | XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N |
| LogP | -1.36 na 22,1 stupanj i pH6.4-6.9 |
| Konstanta disocijacije | 2.74-10.71 na 21,4 stupnja |
| CAS Referenca baze podataka | 2022-85-7(CAS referenca baze podataka) |
| Sigurnosne informacije |
| Šifre opasnosti | Xn,T,Xi |
| Izjave o riziku | 40-36/37/38-63 |
| Izjave o sigurnosti | 22-24/25-45-36/37-36/37/39-27-26 |
| WGK Njemačka | 2 |
| RTECS | HA6040000 |
| F | 10-23 |
| Napomena o opasnosti | Otrovno/osjetljivo na svjetlo |
| Klasa opasnosti | NADRAŽLJIV, OSJETLJIV NA SVJETLO |
| HS kod | 29335990 |
| Podaci o opasnim tvarima | 2022-85-7(Podaci o opasnim tvarima) |
| Toksičnost | LD50 in mice (mg/kg): >2000 usmeno i sc; 1190 ip; 500 iv (Grunberg, 1963.) |
| MSDS informacije |
| Davatelj | Jezik |
|---|---|
| 2-Hidroksi-4-amino-5-fluoropirimidin | Engleski |
| SigmaAldrich | Engleski |
| ACROS | Engleski |
| ALFA | Engleski |
| Upotreba i sinteza fluorocitozina |
| Pregled | Fluorirani pirimidin, 5-flucitozin (fluorocitozin; 5-FC, slika 1), u početku je razvijen kao potencijalno sredstvo protiv raka, ali nije bio dovoljno učinkovit u području kemoterapije raka[1]. Kasnije se 5-FC pokazao aktivnim kod eksperimentalne kandidijaze i kriptokokoze kod miševa[2]a koristio se za liječenje infekcija kod ljudi[3]. Uz djelovanje protiv Candide i Cryptococcus, 5-FC također ima inhibicijsko djelovanje protiv gljivica koje uzrokuju kromoblastomikozu[4]; međutim, neučinkovit je protiv infekcija uzrokovanih filamentoznim gljivama. 5-FC ima visoku prevalenciju primarne otpornosti kod mnogih gljivičnih vrsta. Zbog ove primarne rezistencije, 5-FC se koristi uglavnom u kombinaciji s drugim antimikoticima (prvenstveno amfotericinom B, AmB), a nedavno je ispitivan u kombinaciji s drugim agensima uključujući flukonazol (FLU), ketokonazol (KTZ), itrakonazol (ITRA), vorikonazol (VORI) i ehinokandini (npr. mikafungin, MICA i kaspofungin, CAS). Rijetko se koristi kao pojedinačno sredstvo. Flucitozin (5-FC) je sintetski antimikotički spoj, prvi put sintetiziran 1957. Nema intrinzični antifungalni kapacitet, ali nakon što ga preuzmu osjetljive gljivične stanice, pretvara se u 5-fluorouracil ( 5-FU), koji se dalje pretvara u metabolite koji inhibiraju sintezu RNA i DNA gljivica. Monoterapija s 5-FC je ograničena zbog čestog razvoja rezistencije. U kombinaciji s amfotericinom B, 5-FC se može koristiti za liječenje teških sistemskih mikoza, kao što su kriptokokoza, kandidoza, kromoblastomikoza i aspergiloza.  Slika 1 kemijska struktura fluorocitozina |
| Mehanizam djelovanja i otpor | 5-FC je najaktivniji protiv gljivica, uključujući Candidu, Torulopsis i Cryptococcus spp., te protiv gljivica dematiaceous koje uzrokuju kromomikozu (Phialophora i Cladosporium spp.) i Aspergillus spp.[5]MIC za {{0}}FC varira od 0.1 do 0.25 mg/L za ove vrste gljivica. U Emmonsia crescens, Emmonsia parva, Madurella mycetomatis, Madurella grisea, Pyrenochaeta romeroi, Cephalosporium spp., Sporothrix schenckii i Blastomyces dermatitidis, MIC variraju od 100 do 1000 mg/L.14 5-FC je također aktivan protiv nekih protozoa, uključujući Acanthamoeba culbertsoni i in vitro i in vivo i Leishmania spp. kod pacijenata.[5] Antimikotička aktivnost 5-FC proizlazi iz njegove brze pretvorbe u 5-fluorouracil (5-FU) pomoću enzima citozin deaminaze, unutar osjetljivih gljivičnih stanica. Postoje dva mehanizma pomoću kojih 5-fluorouracil ispoljava svoje antifungalno djelovanje. Prvi mehanizam uključuje pretvorbu 5-fluorouracila kroz 5-fluorouridin monofosfat (FUMP) i 5-fluorouridin difosfat (FUDP) u 5-fluorouridin trifosfat (FUTP)[6]. FUTP se dalje ugrađuje u gljivičnu RNA umjesto uridilne kiseline; ovo mijenja aminoacilaciju tRNA, remeti skup aminokiselina i inhibira sintezu proteina[6]. Drugi mehanizam je metabolizam 5-FU u 5-fluorodeoksiuridin monofosfat (FdUMP) pomoću uridin monofosfat pirofosforilaze[6]. FdUMP je snažan inhibitor timidilat sintaze, koji je ključni enzim uključen u sintezu DNA i diobu jezgre[7]. Stoga 5-FC djeluje tako da ometa metabolizam pirimidina i sintezu proteina u stanici gljivica. Ova aktivnost dovodi do lize i smrti stanice. Pojava rezistencije kod upotrebe 5-FC je opširno opisana i isključuje upotrebu 5-FC kao pojedinačnog sredstva[8, 10]Mogu se razlikovati dva osnovna mehanizma otpornosti: (i) određene mutacije mogu rezultirati nedostatkom enzima potrebnih za stanični transport i unos 5-FC ili za njegov metabolizam (tj. citozin permeaza, uridin monofosfat pirofosforilaze ili citozin deaminaza );[9,11](ii) rezistencija može biti posljedica povećane sinteze pirimidina, koji se natječu s fluoriranim antimetabolitima 5-FC i tako smanjuju njegovu antimikotičku aktivnost.[9]Pokazalo se da je defektna uridin monofosfat pirofosforilaza najčešći tip stečene 5-FC otpornosti u gljivičnim stanicama.[12]Normark & Schönebeck izvijestili su da se mogu prepoznati dva različita fenotipa sojeva otpornih na 5-FC:[10]sojevi fenotipa klase 1 otpornosti nisu pod utjecajem 5-FC u visokim koncentracijama (ovo su potpuno (intrinzično) rezistentni sojevi), dok su oni klase 2 osjetljivi na 5-FC pri niskim koncentracijama, ali, nakon dugog izlaganja 5-FC (čak i pri visokim koncentracijama) razvija se rezistencija (za njih se kaže da su djelomično rezistentni ili da su stekli rezistentnost). Razvoj rezistencije kod potonjih sojeva vjerojatno je rezultat odabira neosjetljivih mutanata, što dovodi do sekundarne rezistentne populacije.[9] Učestalost rezistencije na 5-FC razlikuje se među vrstama.20 Do 7-8% intrinzički rezistentnih sojeva nalazi se među izolatima C. albicans, nespecificirane candide i Torulopsis glabrata prije tretmana. U C. neoformans incidencija rezistencije je niža (1-2%), ali u Candida spp. osim C. albicans iznosi 22%, zbog prevalencije općenito manje osjetljivih vrsta kao što su Candida tropicalis i Candida krusei[13]. Točna učestalost primarne 5-FC rezistencije nije jasna. Različiti istraživači izvještavaju o stopama koje se kreću između 8% i 44% za Candida spp[14]. Mogući čimbenici koji pridonose ovom širokom rasponu uključuju korištene metode osjetljivosti, lokalne čimbenike koji uključuju upotrebu antifungalnih sredstava i razlike u prevalenciji različitih Candida spp.[14]. |
| Farmakokinetika i doziranje | 5-FC se apsorbira vrlo brzo i gotovo potpuno: 76–89% bioraspoloživo je nakon oralne primjene.[16]U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, vršne koncentracije postižu se u serumu i drugim tjelesnim tekućinama unutar 1-2 sata.[15, 16]. 5-FC dobro prodire u većinu dijelova tijela, uključujući cerebrospinalnu, staklastu i peritonealnu tekućinu te u upaljene zglobove, jer je malen i visoko topiv u vodi te nije u velikoj mjeri vezan za proteine u serumu[15-17]. 5-FC se uglavnom eliminira putem bubrega, a klirens lijeka iz plazme usko je povezan s klirensom kreatinina[15, 17]. 5-FC se samo minimalno metabolizira u jetri. Bubrežna eliminacija je putem glomerularne filtracije; ne dolazi do tubularne resorpcije ili sekrecije. Poluživot 5-FC je oko 3-4 h u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom, ali se može produžiti do 85 h u bolesnika s teškim zatajenjem bubrega.[12, 16, 18]Bubrežna insuficijencija mijenja 5-farmakokinetiku FC jer usporava apsorpciju, produljuje poluživot u serumu i smanjuje klirens[15]. Prividni volumen distribucije 5-FC približava se volumenu ukupne tjelesne vode i ne mijenja se zatajenjem bubrega. Doziranje se mora prilagoditi u bolesnika s oštećenjem bubrega. Iznesene su razne preporuke[15-18]. Daneshmend & Warnock predložili su sljedeće smjernice za primjenu 5-FC-a pacijentima s bubrežnom insuficijencijom.[15]. In patients with a creatinine clearance of >40 ml/min, treba koristiti standardnu dozu od 37,5 mg/kg svakih 6 sati. Ako je klirens kreatinina između 20 i 40 ml/min, preporučena doza je 37,5 mg/kg svakih 12 sati. U bolesnika s klirensom kreatinina od<20 mL/ minute, the dose of 5-FC should be 37.5 mg/kg once daily. Finally, if the creatinine clearance is <10 mL/min, frequent determinations of 5-FC concentration should be used as guidance for the frequency of dosing. |
| Toksičnost i nuspojave | 5-Poznato je da FC ima neke relativno manje nuspojave, poput mučnine, povraćanja i proljeva, ali ima i ozbiljnije nuspojave, uključujući hepatotoksičnost i depresiju koštane srži. Gastrointestinalne nuspojave, najčešće i najmanje štetne nuspojave povezane s liječenjem 5-FC-om, uključuju mučninu, proljev i, povremeno, povraćanje i difuznu bol u trbuhu. Javljaju se u približno 6% bolesnika liječenih 5-FC[18]. Iako ove nuspojave obično nisu teške; prijavljena su dva slučaja ulceroznog kolitisa i perforacije crijeva[19]. Hepatotoksičnost se može pojaviti tijekom 5-liječenja FC-om. U većini slučajeva uključuje povećanje serumskih koncentracija transaminaza i alkalne fosfataze[20]. Učestalost hepatotoksičnosti je između 0 i 25%[20]. Najozbiljnija toksičnost povezana s 5-liječenjem FC-om je depresija koštane srži. Bilo je nekoliko izvješća o ozbiljnoj ili po život opasnoj leukocitopeniji, trombocitopeniji i/ili pancitopeniji[21-23]. Mehanizam toksičnosti 5-FC još nije u potpunosti shvaćen. Vjerojatno je da neke od nuspojava uzrokovanih 5-FC-om, na primjer hepatotoksičnost i depresija koštane srži, ovise o dozi, iako sva izvješća ne podržavaju ovu teoriju. Nadalje, pretpostavljeno je da bi pretvorba 5-FC u određene metabolite, posebno 5-FU, mogla biti jedan od mehanizama razvoja toksičnosti povezane s 5-FC. |
| Reference |
Heidelberg C, Chaudhuri NK, Danneberg P i sur. Fluorirani pirimidini, nova klasa spojeva koji inhibiraju tumor. Priroda 1957; 179(4561): 663–666 Grunberg E, Titsworth E, Bennett M. Kemoterapijska aktivnost 5-fluorocitozina. Antimikrobna sredstva Chemother 1963; 161: 566-568 Tassel D, Madoff MA. Liječenje Candida sepse i Cryptococcus meningitisa 5-fluorocitozinom. Novo sredstvo protiv gljivica. JAMA 1968.; 206(4): 830–832 Benson JM, Nahata MC. Klinička primjena sistemskih antimikotika. Clin Pharm 1988; 7(6): 424–438 Scholer, HJ (1980). Flucitozin. U Antifungalna kemoterapija, (Speller, DCE, ur.), str. 35-106. Wiley, Chichester. Waldorf AR, Polak A. Mehanizmi djelovanja 5-fluorocitozina. Antimikrobna sredstva Chemother 1983; 23(1):79–85 Diasio RB, Bennett JE, Myers CE. Način djelovanja 5-fluorocitozina. Biochem Pharmacol 1978; 27(5):703–707 Polak, A. & Scholer, HJ (1975). Način djelovanja 5-fluorocitozina i mehanizmi rezistencije. Kemoterapija 21, 113–30. Polak, A. (1977). 5-Trenutno stanje fluorocitozina s posebnim osvrtom na način djelovanja i otpornost na lijekove. Prilozi mikrobiologiji i imunologiji 4, 158–67. Normark, S. & Schönebeck, J. (1973). In vitro studije 5-otpornosti na fluorocitozin kod Candide albicans i Torulopsis glabrata. Antimikrobna sredstva i kemoterapija 2, 114–21. Fasoli, M. & Kerridge, D. (1988). Izolacija i karakterizacija mutanata otpornih na fluoropirimidin u dvije vrste Candida. Annals of the New York Academy of Sciences 544, 260–3. Francis, P. i Walsh, TJ (1992). Evolucija uloge flucitozina u imunokompromitiranih pacijenata: novi uvidi u sigurnost, farmakokinetiku i antifungalnu terapiju. Clinical Infectious Diseases 15, 1003–18. Medoff, G. i Kobayashi, GS (1980). Strategije u liječenju sistemskih gljivičnih infekcija. New England Journal of Medicine 302, 145–55. Armstrong, D. & Schmitt, HJ (1990). Stariji lijekovi. U Kemoterapija za gljivične bolesti, (Ryley, JF, ur.), str. 439-54. Springer-Verlag, Berlin. Daneshmend, TK & Warnock, DW (1983). Klinička farmakokinetika sistemskih antifungalnih lijekova. Klinička farmakokinetika 8, 17–42. Cutler, RE, Blair, AD & Kelly, MR (1978). Kinetika flucitozina u osoba s normalnom i oštećenom funkcijom bubrega. Clinical Pharmacology and Therapeutics 24, 333–42. Block, ER, Bennett, JE, Livoti, LG, Klein, WJ, MacGregor, RR & Henderson, L. (1974.). Flucitozin i amfotericin B: učinci hemodijalize na koncentraciju i klirens u plazmi. Studije na čovjeku. Annals of Internal Medicine 80, 613–7. Schönebeck, J., Polak, A., Fernex, M. & Scholer, HJ (1973). Farmakokinetičke studije oralnog antimikotika 5-fluorocitozina u osoba s normalnom i oštećenom funkcijom bubrega. Kemoterapija 18, 321–36. Benson, JM i Nahata, MC (1988). Klinička primjena sistemskih antimikotika. Klinička farmacija 7, 424–38. Bennet, JE (1977). Flucitozin. Annals of Internal Medicine 86, 319–21. Kauffman, CA & Frame, PT (1977). Toksičnost koštane srži povezana s 5-terapijom fluorocitozinom. Antimikrobna sredstva i kemoterapija 11, 244–7. Schlegel, RJ, Bernier, GM, Bellanti, JA, Maybee, DA, Osborne, GB, Stewart, JL i sur. (1970). Teška kandidijaza povezana s displazijom timusa, nedostatkom IgA i antilimfocitnim učincima u plazmi. Pediatrics 45, 926–36. Meyer, R. i Axelrod, JL (1974). Fatalna aplastična anemija uzrokovana flucitozinom. Journal of the American Medical Association 228, 1573. |
| Opis | 5-Fluorocitozin (5-FC), fluorirani analog pirimidina, sintetski je antimikotički prolijek koji se pomoću citozin deaminaze pretvara u 5-fluorouracil. 5-Fluorouracil, široko korišten citotoksični lijek, dalje se metabolizira u fluorirane ribo- i deoksiribonukleotide, što dovodi do inhibicije DNA i sinteze proteina, što ima višestruke učinke uključujući inhibicijuCandidavrste iC. neoformansinfekcije i citotoksičnost prema stanicama raka. U kombinaciji s retrovirusnim replicirajućim vektorom koji nosi gen koji aktivira prolijek citozin deaminaze, 5-FC je pokazao da selektivno eliminira CT26 i Tu-2449 tumorske stanicein vitro(IC50s=4.2 odnosno 1,5 µM) i značajno poboljšati preživljenje i smanjiti veličinu tumora (u dozi od 500 mg/kg) u dva različita singenična modela mišjeg glioma. |
| Kemijska svojstva | Bijela kristalna krutina |
| Začetnik | Ancobon, Roche, SAD, 1972 |
| Koristi | 5-FC je toksični antifungalni/antimikrobni agens |
| Koristi | 5-Fluorocitozin djeluje kao antidijabetik, antifungalni i antimikrobni agens. Koristan je za liječenje ozbiljnih infekcija koje nastaju zbog osjetljivih sojeva Candide ili Cryptococcus neoformans i kromomikoze. Nadalje, koristi se u studijama o biosintezi TMP. |
| Definicija | ChEBI: Flucitozin je organofluorin spoj koji je citozin koji je na poziciji 5 supstituiran fluorom. Predlijek za antifungalni 5-fluorouracil, koristi se za liječenje sistemskih gljivičnih infekcija. Ima ulogu predlijeka. To je organofluorni spoj, pirimidon, aminopirimidin, nukleozidni analog i pirimidinski antimikotik. Funkcionalno je povezan s citozinom. |
| Indikacije | Flucitozin (Ancobon) je sintetski, fluorirani pirimidin koji je strukturno sličan fluorouracilu (FU) i floksuridinu. Može djelovati fungistatski i fungicidno. Iako se češće koristi u liječenju sistemskih infekcija uzrokovanih Candidom i Cryptococcusom, dermatološke indikacije mogu uključivati infekcije uzrokovane vrstama kromomikoze, sporotrihoze, Cladosporium i Sporothrix. Općenito je neučinkovit protiv vrsta Aspergillus. |
| Proizvodni proces | Priprema 5-fluorouracila navedena je pod "Fluorouracil". Kao što je opisano u US patentu 3,040,026, 5-fluorouracil se zatim podvrgava sljedećim koracima da bi se dobio flucitozin. Korak 1: 2,4-dikloro-5-fluoropirimidin - mješavina 104 grama (0,8 mola) 5-fluorouracila, 1472 grama (9,6 mola) fosfornog oksiklorida i 166 grama (1,37 mola) dimetilanilina se miješa pod refluksom 2 sata. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu, fosforni oksiklorid je uklonjen destilacijom na 18 do 22 mm i 22 do 37 stupnjeva. Ostatak se zatim izlije u snažno miješanu smjesu od 500 ml etera i 500 grama leda. Nakon odvajanja eterskog sloja, vodeni sloj je ekstrahiran sa 500 ml, zatim sa 200 ml etera. Kombinirane eterske frakcije su osušene iznad natrijevog sulfata, filtrirane, a eter je uklonjen vakuumskom destilacijom na 10 do 22 stupnja. Ostatak, žuta krutina koja se topi na 37 do 38 stupnjeva, težio je 120 grama što odgovara prinosu od 90%. Vakuumska destilacija 115 grama ovog materijala na 74 do 80 stupnjeva (16 mm) dala je 108 grama bijele krutine koja se topi na 38 do 39 stupnjeva što odgovara prinosu od 84,5%. Korak 2: 2-kloro-4-amino-5-fluoropirimidin - do otopine od 10.0 grama (0.{{27} }6 mol) 2,4-dikloro-5-fluoropirimidina u 100 ml etanola, polako je dodano 25 ml koncentrirane vodene otopine amonijaka. Dobivena je lagano opalescentna otopina. Temperatura se postupno penje na 35 stupnjeva. Otopina je zatim ohlađena u ledu na 18 stupnjeva i nakon toga je ostala ispod 30 stupnjeva. Nakon tri sata, Volhardova titracija je pokazala da je 0,0545 mol klora prisutno u ionskom obliku. Pohranjivanje u hladnjaku preko noći rezultiralo je malom kristalizacijom amonijevog klorida. Bijeli mulj, nastao isparavanjem reakcijske smjese na 40 stupnjeva, razmuljen je sa 75 ml vode, filtriran i ispran od klorida. Nakon sušenja u vakuumu, proizvod se rastalio na 196,5 stupnjeva do 197,5 stupnjeva, prinos 6,44 grama. Isparavanje matične tekućine dalo je drugi urod od 0,38 grama, podižući ukupni prinos na 6,82 grama (79,3%). Korak 3: 5-Fluorocitozin - kaša od 34.0 grama (0.231 mol) 2-kloro-4- amino-5-fluoropirimidina u 231 ml koncentrirane klorovodične kiseline zagrijava se u vodenoj kupelji na 93 do 95 stupnjeva 125 minuta. Reakcija je praćena ultraljubičastom spektrofotometrijom koristeći apsorpciju na 245, 285 i 300 mμ kao vodič. Apsorpcija na 300 mµ porasla je do maksimuma nakon 120 minuta, a zatim lagano pala. Bistra otopina je ohlađena na 25 stupnjeva u ledenoj kupelji, zatim uparena do suhog pod vakuumom na 40 stupnjeva. Nakon razmuljivanja s vodom tri puta i ponovnog isparavanja, ostatak je otopljen u 100 mililitara vode. Ovoj otopini, ohlađenoj u ledu, dodano je kap po kap 29 ml koncentriranog amonijaka. Dobiveni talog je filtriran, ispran od klorida vodom, zatim alkoholom i eterom. Nakon sušenja u vakuumu na 65 stupnjeva, proizvod je težio 22,3 grama. Dodatnih 6,35 grama je dobiveno isparavanjem matične tekućine, čime je dobiveno ukupno 28,65 grama (96,0%). |
| Naziv marke | Ancobon (Valeant). |
| Terapijska funkcija | Antifungalno |
| Antimikrobno djelovanje | Spektar djelovanja ograničen je na Candida spp., Cryptococcus spp. i neke gljivice uzročnici kromoblastomikoze. |
| Stečena otpornost | Oko 2-3 vrste Candida spp. izolati (više u nekim centrima) otporni su prije početka liječenja, a rezistencija se može razviti tijekom liječenja. Čini se da je najčešći uzrok rezistencije gubitak enzima uridin monofosfat pirofosforilaze. |
| Farmaceutske primjene | Sintetski fluorirani pirimidin dostupan za intravensku infuziju ili oralnu primjenu. |
| Biokemijsko/fiziološko djelovanje | Analog nukleozida koji djeluje antifungalno. 5-FC deaminira citozin deaminaza u proizvod 5-fluorouracil, što dovodi do pogrešnog kodiranja RNA. 5-Fluorocitozin inhibira sintezu DNA i RNA i ometa sintezu ribosomskih proteina. |
| Mehanizam djelovanja | Flucitozin (5-flucytosine, 5-FC; Ancoban) je fluorirani pirimidinski analog citozina koji je izvorno sintetiziran za moguću upotrebu kao antineoplastično sredstvo. Indiciran je samo za liječenje ozbiljnih sistemskih infekcija uzrokovanih osjetljivim sojevima Candide i Cryptococcus spp. Mehanizam djelovanja 5-fluorocitozina (5-FC) je detaljno proučavan. Lijek ulazi u gljivična stanica aktivnim transportom na ATP-aze koje inače transportiraju pirimidine. Nakon što uđe u stanicu, 5-fluorocitozin se deaminira u reakciji koju katalizira citozin deaminaza dajući 5-fluorouracil (5-FU). 5-Fluorouracil je aktivni metabolit lijeka.5-Fluorouracil ulazi u puteve sinteze ribonukleotida i deoksiribonukleotida. Fluororibonukleotidtrifosfati se ugrađuju u RNK, uzrokujući pogrešnu sintezu RNK. Ovaj put uzrokuje smrt stanice. U nizu deoksiribonukleotida, 5-fluorodeoksiuridinmonofosfat (F-dUMP) veže se na 5,10-metilentetrahidrofolnu kiselinu, prekidajući supstrat s jednim ugljikom koji hrani sintezu timidilata. Zbog toga je sinteza DNA blokirana. |
| Farmakologija | 5-FC se dobro apsorbira oralno, s više od 90% bioraspoloživosti. Poluživot u serumu je 3 do 5 sati, s najvišim razinama u serumu 4 do 6 sati nakon jedne doze. Lijek se široko distribuira u tjelesnim tekućinama, s razinama u cerebrospinalnoj tekućini od 60 do 80% serumskih razina. Lijek također dobro prodire u urin, očnu vodicu i bronhijalne sekrete. Minimalno vezanje proteina u serumu omogućuje da se više od 90% svake doze izluči urinom; potrebna su značajna smanjenja doze u prisutnosti oštećenja bubrega. 5-FC se može ukloniti i hemodijalizom i peritonealnom dijalizom. 5-Konverzija FC u toksične metabolite može se dogoditi u stanicama sisavaca u ograničenoj mjeri, što objašnjava 5-toksičnost FC. |
| Farmakokinetika | Oralna apsorpcija: Potpuna Cmax25 mg/kg 6-svaki sat oralno: 70-80 mg/L nakon 1-2 h Poluživot u plazmi: 3–6 h Volumen distribucije: 0.7–1 L/kg Vezanje na proteine plazme c. 12% Apsorpcija je sporija u osoba s oštećenom funkcijom bubrega, ali su vršne koncentracije veće. Razine u likvoru su oko 75% istodobne koncentracije u serumu. Više od 90% doze flucitozina izlučuje se urinom u nepromijenjenom obliku. Poluvrijeme eliminacije u serumu mnogo je dulje kod zatajenja bubrega, što zahtijeva modifikaciju režima doziranja: za bolesnike s klirensom kreatinina ispod 40 ml/min interval doziranja treba udvostručiti na 12 sati; kod teškog zatajenja bubrega interval doziranja treba dodatno povećati na jednom dnevno ili manje, na temelju čestih mjerenja koncentracije lijeka u serumu. |
| Klinička uporaba | Flucitozin ima značajno antifungalno djelovanje protiv C. albicans, drugih Candida spp., C. neoformans i gljivičnih organizama odgovornih za kromomikozu. Ne smatra se lijekom izbora za te gljivične infekcije, 5-FC ostaje koristan kao dio kombinirane terapije za sistemsku kandidijazu i kriptokokni meningitis te kao alternativni lijek za kromomikozu. Kada se koristi kao monoterapija, rezistencija i klinički neuspjeh su česti. Potencijalni mehanizmi za rezistenciju na lijekove uključuju smanjenu propusnost stanične membrane gljivica i smanjene razine gljivične citozin deaminaze. Kombinirana terapija s amfotericinom B i flucitozinom u liječenju kriptokoknog meningitisa i duboko ukorijenjenih infekcija Candidom, kao što su septički artritis i meningitis, dopušta smanjenu dozu amfotericina B i sprječava pojavu 5-FC rezistencije. Kada se koriste veće doze amfotericina B, kombinirana terapija s 5-FC ne daje dodatnu kliničku korist osim u liječenju Candida endoftalmitisa, gdje prodiranje u tkivo ostaje problematično. |
| Klinička uporaba | Kandidoza (u kombinaciji s amfotericinom B ili flukonazolom) Kriptokokoza (u kombinaciji s amfotericinom B ili flukonazolom) Praćenje koncentracije flucitozina poželjno je u svih bolesnika, a obvezno u onih s oštećenjem bubrega. |
| Nuspojave | Česti su mučnina, povraćanje, bolovi u trbuhu i proljev. Ozbiljne nuspojave uključuju mijelosupresiju i hepatičku toksičnost; javljaju se češće kada serumske koncentracije prelaze 100 mg/L. Nefrotoksični učinci amfotericina B mogu rezultirati povišenim koncentracijama flucitozina u krvi, a razine potonjeg lijeka treba pratiti kada se ovi spojevi primjenjuju zajedno. Kada se 5-FC propisuje sam za pacijente s normalnom funkcijom bubrega, može doći do osipa na koži, epigastričnog distresa, proljeva i povišenja jetrenih enzima. |
| Sinteza | Flucitozin, 5-fluorocitozin (35.4.4), sintetizira se iz fluorouracila (30.1.3.3). Fluorouracil reagira s fosfornim oksikloridom u dimetilanilinu kako bi se dobio 2,4-dikloro-5-fluoropirimidin (35.4.2), koji reagira s amonijakom da bi se dobio produkt supstituiran klorom na četvrtom položaju pirimidinskog prstena —4-amino- 2-kloro-5-fluoropirimidin (35.4.3). Hidroliza klorovinilnog fragmenta ovog spoja u otopini klorovodične kiseline daje željeni flucitozin. Alternativni način sinteze sastoji se od stvaranja flucitozina iz prekursora fluorouracila — 5-fluoro-2-metiltiouracila (30.1.3.2) koristeći donekle analognu shemu. Obrada 5-fluoro-2-metiltiouracila (30.1.3.2) s fosfornim pentakloridom daje 4-kloro-5-fluoro-2-metiltiopirimidin (35.4.5), koji nakon reakcije s amonijem se transformira u 4-amino-5-fluoro-2-metiltiopirimidin (35.4.6). Hidroliza metiltiovinilnog fragmenta korištenjem koncentrirane bromovodične kiseline daje željeni flucitozin.  |
| Interakcije lijekova | Potencijalno opasne interakcije s drugim lijekovima Citarabin: moguće je smanjenje koncentracije flucitozina. |
| Metabolizam | Flucitozin sam po sebi nije citotoksičan, već je predlijek koji preuzimaju gljivice i metabolizira u 5-fluorouracil (5-FU) gljivičnom citidin deaminazom. Zatim se 5-FU pretvara u 5-fluorodeoksiuridin, koji kao inhibitor timidilat sintaze ometa biosintezu proteina i RNA. 5-Fluorouracil je citotoksičan i koristi se u kemoterapiji raka. Ljudske stanice ne sadrže citozin deaminazu i stoga ne pretvaraju flucitozin u 5-FU. Međutim, neka crijevna flora pretvara lijek u 5-FU, tako da toksičnost za ljude doista proizlazi iz tog metabolizma. |
| Proizvodi i sirovine za pripremu fluorocitozina |
| Sirovine | Phosphorus oxychloride-->N-Methylaniline-->5-Fluorouracil-->4-Amino-2-chloro-5-fluoropyrimidine-->2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine-->5-FLUORO-4-HYDROXY-2-METHOXYPYRIMIDINE-->Fosfor oksiklorid |
| Proizvodi za pripremu | 2',3'-Di-O-acetil-5'-deoksi-5-fuluro-D-citidin |
Popularni tagovi: fluorocitozin, proizvođači, dobavljači, tvornica fluorocitozina u Kini
Par: Difenil sulfon
Sljedeći: Anhidrid metansulfonske kiseline
Mogli biste i voljeti
Pošaljite upit
