Proizvodi

Dom / Proizvodi/ Biokemijsko inženjerstvo / Nukleozidni lijekovi

5-Fluorouracil

Uvod u proizvod

5-Osnovne informacije o fluorouracilu

Antimetabolit Farmakokinetika Indikacije Interakcija lijekova Nuspojave i mjere opreza Fluorofur Kemijska svojstva Upotreba Metode proizvodnje

Ime proizvoda:	5-Fluorouracil
Sinonimi:	[180]-5-Fluorouracil; 2,4(1H,3H)-pirimidindion, 5-fluoro-;2,4-diokso-5-fluoropirimidin;3h)-pirimidindion,{ {14}}fluoro-4(1h;5-faracil;5-fluoracil;fluoropleks;fluoro-uracil
CAS:	51-21-8
MF:	C4H3FN2O2
MW:	130.08
EINECS:	200-085-6
Kategorije proizvoda:	Inhibitori;Antikancerogeni;Nukleotidi i nukleozidi;Biokemija;Kemijski reagensi za farmakološka istraživanja;Nukleobaze i njihovi analozi;PIRIMIDIN;Farmaceutske sirovine;Heterocikli;Piridini, Pirimidini, Purini i Pteredini;Feniloctena kiselina;Nukleozidi, nukleotidi Povezani reagensi; Nukleinske kiseline; Baze i povezani reagensi; tegafur karmofur; nukleotidi; API's; antitumour; intermedijari i fine kemikalije; farmaceutski proizvodi; farmaceutski intermedijar; inhibitor; metaboliti i nečistoće, nukleotide, baze i povezani, {jmess; }
Mol datoteka:	51-21-8.mol

5-Kemijska svojstva fluorouracila

Talište	282-286 stupanj (dec.) (lit.)
Vrelište	{{0}} stupnjeva /0,1 mmHg
gustoća	1,4593 (procjena)
temp. skladištenja	2-8 stupanj
topljivost	H₂O: 10 mg/mL, bistro
oblik	puder
pka	pKa 8.0±0.1 (H2O) (Nesigurno);3.0±0.1(H2O) (Nesigurno)
boja	bijela
PH	4.3-5.3 (10g/l, H2O, 20 stupnjeva )
Topljivost u vodi	12.2 g/L 20 ºC
Osjetljiv	Osjetljivo na zrak
Merck	14,4181
BRN	127172
Stabilnost:	Stabilan. Osjetljivo na svjetlo. Zapaljivo. Nekompatibilno s jakim oksidansima, jakim bazama.
InChIKey	GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N
CAS Referenca baze podataka	51-21-8(CAS referenca baze podataka)
NIST kemijska referenca	2, 4-pirimidindion, 5-fluor-(51-21-8)
IARC	3 (Vol. 26, Sup 7) 1987
Sustav registra tvari EPA	5-Fluorouracil (51-21-8)

Sigurnosne informacije

Šifre opasnosti	Xn,T,C,Xi
Izjave o riziku	22-20/21/22-52-25
Izjave o sigurnosti	36-36/37-36/37/39-22-45-26
RIDADR	UN 2811 6.1/PG 3
WGK Njemačka	3
RTECS	YR0350000
F	10-23
Napomena o opasnosti	Nadražujuće/visoko toksično
TSCA	T
Klasa opasnosti	6.1
Grupa za pakiranje	III
HS kod	29335995
Podaci o opasnim tvarima	51-21-8(Podaci o opasnim tvarima)
Toksičnost	LD50 oralno kod kunića: 230 mg/kg

MSDS informacije

Davatelj	Jezik
5-Fluoropirimidin-2,4-dion	Engleski
SigmaAldrich	Engleski
ACROS	Engleski
ALFA	Engleski

5-Upotreba i sinteza fluorouracila

Antimetabolit	5-fluorouracil je skraćenica za fluorouracil i pirimidinski je antimetaboliti, 5-fluorouracil kao fluorouracil za pirimidinske antimetabolite, trenutno je klinički često korišten lijek za kemoterapiju, ima učinak na proliferaciju, može spriječiti stvaranje timina, inhibiciju Biosinteza DNA, čime se inhibira rast stanica raka. Klinički se koristi za liječenje gastrointestinalnih tumora, poput raka želuca, raka debelog crijeva, raka jetre i tako dalje. Kod raka dojke, raka jajnika, raka pluća, raka mjehura, raka grlića maternice, raka gušterače i tako dalje su učinkoviti. Švicarska proizvodnja masti za liječenje raka kože koja sadrži 5% robe, uglavnom se koristi za aktinične keratoze i senilne keratoze, prekancerozni dermatitis, jednostruki ili višestruki karcinom bazalnih stanica, radioaktivne kožne lezije karcinoma i površinski karcinom bazalnih stanica. 5-fluorouracil se prvo mijenja za 5-Fluoro 2 deoksi urea pirimidin nukleotide in vivo i inhibiciju timidilat sintaze, blokirajući transformaciju urea pirimidin deoksiribonukleotida timidina, koji utječe na biosintezu DNA. U isto vrijeme, to može biti ugradnja u RNA blokiranjem uree etil piridina i kiseline sirutke koja je ugrađena u RNA kako bi usmjerila inhibiciju sinteze RNA. Ovaj lijek se uglavnom metabolizira u jetri, većina se razgrađuje u ugljični dioksid koji se ispušta disanjem, rijetko se izlučuje urinom. Nakon oralne primjene, apsorpcija je drugačija; venu nakon primjene, koncentracije u plazmi brzo padaju za dva sata; statička bilješka unutar 30 minuta može stići u cerebrospinalnu tekućinu (CSF) i održavati 3 sata; toksičnost kontinuirane intravenske infuzije manja je od intravenske injekcije; vene na učinak lijeka uspoređuje se s oralnim visokim. Toksičnost 5-fluorouracila na proliferaciju veća je od neproliferirajućih stanica, ali nema očite specifičnosti staničnog ciklusa. Otpornost na 5-FU može povećati esencijalnu aktivnost enzima koji nedostaje ili aktivnost timidilat sintetaze. Gore navedene informacije uredio je Chemicalbook Hayan.
Farmakokinetika	Zbog nestabilnosti apsorpcije 5-fluorouracila, konvencionalni oralni (u Europi se može dobiti iz oralnog pripravka). Opća intravenozna primjena. Možemo uzeti i transarterijalnu primjenu kako bismo izravno došli do tumora (npr. metastaze u jetri kroz jetrenu arteriju) i ubrizgati izravno u infiltracijsku tekućinu tjelesne šupljine (kao što je rak jajnika). Poluživot plazme intravenske injekcije je 7,5~10 minuta, nakon 3 sata lijek u plazmi nije provjerio nije se promijenio. Intracelularne razine lijeka traju puno duže. Fluorouracil u jetri se koristi za metabolizam; 60~80% u 8~12 sati kao respiratorno ispuštanje ugljičnog dioksida i 15% u 6 sati tehnički nepromijenjeno u odnosu na ispuštanje urina. Lijek može ući u eksudat i cerebrospinalnu tekućinu (likvor). Postoji metoda određivanja fluorouracila u plazmi.
Indikacije	Klinički je za rak dojke, rak probavnog trakta, rak jajnika i primarni bronhogeni adenokarcinom pluća kao adjuvantnu kemoterapiju i palijativnu skrb; također je u liječenju malignog hidatiformnog madeža, koriokarcinoma, seroznog karcinoma izljeva kod raka mokraćnog mjehura i malignih tumora glave i vrata i lijekova za kemoterapiju raka jetre. Dermatološka topikalna mast koja sadrži 5% 5-fluorouracila koristi se u liječenju aktinične keratoze, aktiničkog heilitisa, Bowenove bolesti, Queyratove eritroplazije, Bowenoid papuloze, condyloma acuminatum, vitiliga, amiloidoze lišaja, diseminirane površinske porokeratoze, bradavica, ravnih bradavica , psorijaza, boja suhe kožne bolesti, površinski epiteliom bazalnih stanica itd.; intralezijska injekcija u liječenju keloida keratoakantoma.
Interakcija lijekova	Prije upotrebe ovog lijeka, prvo se koristi metotreksat, 5-formacija nukleotida fluorouracila se povećava povećanjem sadržaja intracelularnog fosforibozil pirofosfata. Alopurinol može promijeniti ulogu fluorouracila. Njegovi metaboliti, oksipurinol, mogu inhibirati orotat fosforibozil transferazu i tako smanjiti toksičnost te mogu poboljšati terapeutski indeks. Povećanje timidina i druge kombinacije nukleozida fluorouracila i RNA i timidina dihidropirimidin dehidrogenazom može odgoditi razgradnju fluorouracila. Međutim, kombinacija lijekova do sada nije značajno poboljšala klinički učinak.
Nuspojave i mjere opreza	Glavni toksični učinak fluorouracila uključuje gastrointestinalni trakt i sustav stvaranja krvnih stanica. Anoreksija, mučnina i povraćanje bili su česti. Stomatitis, upala ždrijela i jednjaka i proljev su indikacija za prekid lijeka, inače će doći do ozbiljnih orofaringealnih i crijevnih čireva. Intravenska primjena gastrointestinalne toksičnosti često je ograničavajuća doza. Naprotiv, velike doze intravenozne injekcije, smanjenje bijelih krvnih stanica je toksičnost koja ograničava dozu. Nizak broj bijelih krvnih zrnaca često se pojavljuje u lijekovima prvi put nakon 7 do 14 dana. Trombocitopenija nije previše očita, pojavila se u 7~17. Potrebno je pratiti broj krvnih stanica. Druge nuspojave su gubitak kose, dermatitis i smirivanje pigmenta. Postojali su akutni i kronični konjunktivitis. Reverzibilna cerebelarna ataksija javlja se u 1% bolesnika, vjerojatno je povezana s dozom, javlja se u bilo kojem trenutku procesa liječenja (često nekoliko mjeseci kasnije). Nakon cerebelarnih znakova povlačenje može trajati nekoliko tjedana. Ishemija miokarda povremeno se pojavljivala u 5-FU intravenskom kapanju. Lijek u životinja je uzrokovan abnormalnim i može biti kancerogen. Oštećenje funkcije jetre bolesnika (npr. opsežne metastaze u jetri) fluorouracil treba smanjiti; Nutritivni status pacijenata s lošim lijekovima treba biti oprezan. Korištenje dnevne intermitentne intravenske kapanja tijekom 4~5 dana može uvelike smanjiti toksične učinke krvi. Međutim, rezultati kliničkih istraživanja znače brzu injekciju ili intravenoznu drip metodu u liječenju. Dugotrajna intravenska kapalna infuzija može biti popraćena boli, eritemom i ljuskanjem kože sveobuhvatnog sindroma šaka-stopalo. Ovaj lijek prema FDA kategoriji trudnoće D.
Fluorofur	Fluorofur je derivat fluorouracila pirimidina, a učinak je sličan s fluorouracilom, ali je indeks kemoterapije dvostruko veći od fluorouracila, a toksičnost je samo 1/4 do 1/6 fluorouracila. Pogodan je za rak probavnog sustava i rak dojke. Postoje tri formulacije oralnih, intravenskih i analnih supozitorija.
Kemijsko svojstvo	To je bijeli ili bijeli kristalni prah. Mp je {{0}} stupanj (razgradnja), 0,1 mol/L otopina klorovodične kiseline ima maksimalnu apsorpciju na valnoj duljini od 265 nm. Slabo je topiv u vodi i etanolu, netopljiv u kloroformu i eteru, topiv u razrijeđenoj klorovodičnoj kiselini i otopini natrijevog hidroksida. Srednja toksičnost, LD50 (miš, ip) je 230 mg/kg.
Koristi	1. Koristi se za biokemijske studije i antitumorske lijekove. 2. To je lijek protiv tumora, također se koristi za sintezu flucitozina. 5-fluorouracil se može koristiti u proučavanju riže u biokemijskim studijama, diferencijaciji uha, genetskom metaboličkom mjerenju, istraživanju razvoja biljaka. 3. Koristi se za rak probavnog sustava, rak glave i vrata, ginekološki rak, rak pluća, rak jetre, liječenje raka mokraćnog mjehura i raka kože. 4. Antimetaboliti antitumorski lijekovi. 5. Lijekovi protiv tumora. Postoji određeni učinak na različite tumore kao što su rak probavnog trakta, rak dojke, rak jajnika, karcinom korionskog epitela, rak vrata maternice, hepatocelularni karcinom, rak mokraćnog mjehura, rak kože (lokalno), leukoplakija (lokalno) itd. Uglavnom nuspojave su transplantacija koštane srži, reakcija probavnog trakta, ozbiljne osobe mogu imati proljev, lokalni flebitis na mjestu ubrizgavanja, od kojih nekoliko ima reakcije živčanog sustava kao što su cerebelarna degeneracija i ataksija. Tijek lijekova treba strogo provjeriti krv.
Metode proizvodnje	1. Dobiva se fluorid etil acetatom kondenzacijom, ciklizacijom i hidrolizom. (1). Kondenzacija, ciklizacija. Natrijev metoksid je ulazni suhi reakcijski lonac od nehrđajućeg čelika, miješanje pod vakuumskom koncentracijom do natrijevog metoksida u bijeli prah, hlađenje na 50 stupnjeva, dodavanje toluena, zatim hladno na ispod 10 stupnjeva, ispuštanje etil formata. Nakon dodavanja temperatura je ostala ispod 10 stupnjeva, kapanje etil fluoroacetata. Potpuno, na oko 30 stupnjeva, reakcija miješanja 8 sati. Statično, dobiti blijedožutu gustu smjesu. U produkt kondenzacije, dodavanje metanola i metil izobutil urea sulfata, miješanje i zagrijavanje do 66-70 stupnjeva, reakcija refluksa tijekom 6 sati. Atmosfersko obnavljanje metanola do reakcijskog materijala koji pokazuje rijetku pastu, zatim vakuumski destiliran do viskoznog stanja. Zagrijavanje, otapanje u vodi, dodavanje aktivnog ugljena, filtriranje i filtrat s koncentriranom klorovodičnom kiselinom do pH 3-4, kristalizacija, hlađenje i filtriranje, korištenje hladne vode za pranje filterskog kolača, korištenje kipuće vode za reguliranje uranjanja plazme na prepoznati, filtriranje, pranje vodom, sušenje, do 5-fluorouracila (-4-hidroksi-2-četiri kisika pirimidina C5H5FN2O2. (2). Hidroliza produkta ciklizacije 5-fluoro{ {18}}hidroksi-2-metoksi pirimidin i dodavanjem 20% klorovodične kiseline na 60 stupnjeva hidroliziraju se 4 sata, nakon obrade da se dobije 5-fluorouracil. 2. 2-metiltio-5-fluorouracil je pod kiselim uvjetima i sustavom refluksa da bi se dobio 5-fluorouracil.
Opis	5-Fluorouracil (5-FU) je oblik predlijeka inhibitora timidilat sintaze fluorodeoksiuridilata (FdUMP). Također se pretvara u aktivne metabolite FUTP i FdUTP, koji uzrokuju oštećenje RNK, odnosno DNK.In vivo, 5-FU (15 mg/kg) kada se primjenjuje u kombinaciji s docetakselom smanjuje rast tumora u B88 i CAL 27 modelima mišjeg ksenografta oralnog karcinoma pločastih stanica (OSCC). Formulacije koje sadrže 5-FU korištene su u liječenju raka debelog crijeva, dojke, želuca i gušterače.
Kemijska svojstva	Bijeli ili gotovo bijeli kristalni prah
Kemijska svojstva	Fluorouracil je bijela kristalna krutina. Praktički bez mirisa.
Začetnik	Efudex, Roche, SAD, 1962
Koristi	5-Fluorouracil se koristi kao antitumorsko sredstvo u liječenju raka anusa, dojke, debelog crijeva, jednjaka, želuca, gušterače i kože. Pronalazi primjenu kao inhibitor samoubojstva zbog ireverzibilne inhibicije timidilat sintaze. Također se koristi u liječenju aktiničnih keratoza i Bowenove bolesti. Nadalje, služi kao snažno antineoplastično sredstvo u kliničkoj uporabi. Osim toga, djeluje kao inhibitor sinteze DNA.
Koristi	antineoplastik, pirimidinski antimetabolit
Koristi	5-Fluoro uracil je aktivni metabolit doksifluridina (D556750).
Koristi	Snažno antineoplastično sredstvo u kliničkoj uporabi. Također inhibitor sinteze DNA
Indikacije	Fluorouracil (5-fluorouracil, 5-fluorouracil, Efudex, Adrucil) je halogenirani analog pirimidina koji se mora metabolički aktivirati. Aktivni metabolit koji inhibira sintezu DNA je deoksiribonukleotid 5-fluoro-2'deoksiuridin-S'-fosfat (FdUMP). 5- Fluorouracil je selektivno toksičan za proliferirajuće, a ne neproliferirajuće stanice i aktivan je u G1- i S-fazi. Ciljni enzim koji inhibira 5-fluorouracilfluorouracil je timidilat sintetaza. metilentetrahidrofolat dihidrofolat Kofaktor koji donira ugljik za ovu reakciju je N⁵,N¹⁰metilentetrahidrofolat, koji se pretvara u dihidrofolat. Reducirani kofaktor folata zauzima alosterično mjesto na timidilat sintetazi, što omogućuje kovalentno vezanje 5-FdUMP-a na aktivno mjesto enzima.
Definicija	ChEBI: 5-fluorouracil je analog nukleobaze koji je uracil u kojem je vodik na položaju 5 zamijenjen fluorom. To je antineoplastično sredstvo koje djeluje kao antimetabolit - nakon pretvorbe u aktivni deoksinukleotid, inhibira sintezu DNA (blokirajući pretvorbu deoksiuridilne kiseline u timidilnu kiselinu pomoću staničnog enzima timidilat sintetaze) i tako usporava rast tumora. Ima ulogu ksenobiotika, zagađivača okoliša, radiosenzibilizirajućeg sredstva, antineoplastičnog sredstva, imunosupresivnog sredstva i antimetabolita. Analog je nukleobaze i organofluorni spoj. Funkcionalno je povezan s uracilom.
Proizvodni proces	Smjesa od 200 grama (2 mola) suhog natrijevog fluoroacetata i 442 grama (2.86 mola) dietil sulfata je refluksirana 31? sati u uljnoj kupelji. Reakcijska smjesa je zatim destilirana kroz kolonu za frakcioniranje, dajući 177,3 grama sirovog etil fluoroacetata, s rasponom vrenja od 116 stupnjeva do 120 stupnjeva. Materijal je ponovno destiliran kroz kolonu za frakcioniranje, dajući pročišćeni etil fluoroacetat koji vrije na 114 stupnjeva do 118 stupnjeva. U tikvicu okruglog dna od 2- litre, 3- grla, opremljenu miješalicom, kapajućim lijevkom i refluksnim kondenzatorom, stavljeno je 880 ml apsolutnog dietil etera i 47,6 grama (1,22 mola) kalija, razrezanog u komade od 5 mm, suspendiran je u njemu. Dodano je kap po kap 220 ml apsolutnog etanola, uz miješanje, pri čemu je toplina reakcije izazvala refluks. Kako bi se postiglo potpuno otapanje kalija, smjesa je konačno refluksirana na parnoj kupelji. Reakcijska smjesa je zatim ohlađena u ledenoj kupelji, a smjesa od 135 grama (1,22 mola) etil fluoroacetata i 96,4 grama (1,3 mola) svježe destiliranog etil formata je dodana kap po kap, uz miješanje i hlađenje, tijekom perioda od 2 ? sati. Po završetku dodavanja etil formata, reakcijska smjesa je miješana još jedan sat uz hlađenje, a zatim je ostavljena stajati preko noći na sobnoj temperaturi. Na kraju tog vremena formirani kristalni talog se odsisa, ispere dietil eterom i osuši u vakuumskom eksikatoru. Proizvod se uglavnom sastojao od kalijevog enolata etil fluoromalonaldehidata (alternativna nomenklatura, kalijeva sol etilnog estera fluoromalonaldehidne kiseline). Mješavina 103,6 grama (0.6 mol) svježe pripremljenog kalijevog enolata etil fluoromalonaldehidata, 83.4 grama (0.3 mol) Smetilizotiuronijevog sulfata i 32.5 grama ( 0,6 mol) natrijevog metoksida refluksira se uz miješanje u 1500 ml apsolutnog metanola. Isprva su se reaktanti u velikoj mjeri otopili, no vrlo kratko nakon toga došlo je do taloženja. Reakcijska smjesa je refluksirana 2 sata i na kraju tog vremena je uparena do suhog u vakuumu. Ostatak se pomiješa s 280 ml vode; uočeno je nepotpuno otapanje. Dobivena smjesa se izbistri filtriranjem kroz drveni ugljen. Filtrat je zakiseljen (do blage kongo crvene kisele reakcije) dodavanjem koncentrirane vodene otopine klorovodične kiseline, koja je sadržavala 37% masenog udjela HCl (potrebno 48 ml). Materijal koji je kristalizirao iz zakiseljene otopine je filtriran, ispran od sulfata vodom i osušen na 100 stupnjeva, dajući sirovi Smetil eter 2-tio-5-fluorouracila, koji ima raspon topljenja od 202 do 221 stupanj. Potonji materijal rekristaliziran je otapanjem u 2,035 ml kipućeg etilacetata i hlađenjem do -20 stupnjeva, dajući S-metil eter 2-tio-5fluorouracila, MP 230 stupnjeva do 237 stupnjeva, u dovoljnoj čistoći da se može koristiti izravno za sljedeći korak. Uzorak materijala rekristaliziran je iz vode (alternativno, iz etil acetata) čime je talište podignuto na 241 stupanj do 243 stupnja. Za analizu materijal je dalje pročišćen sublimacijom u vakuumu na 140 stupnjeva do 150 stupnjeva /0,1 mm Otopina od 10.0 grama pročišćenog S-metil etera 2-tio-5-fluorouracila, MP 230 stupnjeva do 237 stupnjeva, u 150 ml koncentrirane vodene otopine klorovodične kiseline kiselina (koja sadrži približno 37% po masi HCl) je refluksirana pod dušikom 4 sata. Reakcijska smjesa je zatim uparena u vakuumu. Kristalni smećkasti ostatak je rekristaliziran iz vode. Rezultirajući rekristalizirani produkt je dalje pročišćen sublimacijom u vakuumu na 190 stupnjeva do 200 stupnjeva (temperatura kupke)/0,1 mm tlaka. Dobiven je 5fluorouracil, u obliku bezbojnih ili ružičasto-smeđih kristala, MP 282 do 283 stupnja (uz raspad).
Naziv marke	Adrucil (Pharmacia & Upjohn); Adrucil (Sicor); Čarac (Sanofi Aventis); Efudex (Valeant); Fluoroplex (Allergan).
Terapijska funkcija	Kemoterapija raka
Referenca(e) sinteze	Journal of Heterocyclic Chemistry, 20, str. 457, 1983DOI:10.1002/jhet.5570200236 Tetrahedron Letters, 21, str. 277, 1980DOI: 10.1016/S0040-4039(00)71188-9
Opći opis	Lijek je dostupan u bočici od 500- mg ili 10- mL za IV primjenu te kao 1% i 5% krema za lokalnu primjenu. 5-FU se koristi u liječenju nekoliko tipova karcinoma uključujući rak dojke, kolorektalni rak, rak želuca, rak gušterače i topikalnu primjenu kod karcinoma bazalnih stanica kože. Mehanizam djelovanja uključuje inhibiciju enzima TS metabolitom dezoksiribosemonofosfata, 5-FdUMP. Metabolit trifosfata ugrađen je u DNK, a ribosetrifosfat u RNK. Ove inkorporacije u rastuće lance rezultiraju inhibicijom sinteze i funkcije DNA i RNA. Otpor se može pojaviti kao rezultat povećane ekspresije TS, smanjene razine reduciranog folatnog supstrata5, 10-metilentetrahidrofolata ili povišene razine dihidropirimidindehidrogenaze. Dihidropirimidin dehidrogenaza je glavni enzim odgovoran za katabolizam 5-FU. Bioraspoloživost nakon oralne apsorpcije je nestalna. Primjena 5-FU IV daje visoke koncentracije lijeka u koštanoj srži i jetri. Lijek se distribuira u središnji živčani sustav (CNS). Značajne interakcije s lijekovima uključuju pojačanu toksičnost i antitumorsko djelovanje 5-FU nakon predtretmana leukovorinom. Toksičnost je uključivala mijelosupresiju koja ograničava dozu, mukozitis, proljev i sindrom šaka-stopalo (utrnulost, bol, eritem, suhoća, osip, oticanje, pojačana pigmentacija, promjene na noktima, pruritus šaka i stopala).
Opći opis	Bijeli do gotovo bijeli kristalni prah; praktički bez mirisa. Koristi se kao antineoplastični lijek, kemosterilant za insekte.
Reakcije zraka i vode	Netopljivo u vodi.
Profil reaktivnosti	5-Fluorouracil može biti osjetljiv na produljeno izlaganje svjetlu. Otopine mijenjaju boju tijekom skladištenja. 5-Fluorouracil može reagirati s oksidirajućim sredstvima i jakim bazama. Nekompatibilno s natrijevim metotreksatom.
Opasnost	Upitan kancerogen.
Opasnost po zdravlje	Minimalna toksična doza u ljudi je približno 450 mg/kg (ukupna doza) tijekom 30 dana za progutani lijek. Intravenska minimalna toksična doza kod ljudi je ukupna doza od 6 mg/kg tijekom tri dana. Do depresije bijelih krvnih stanica došlo je nakon intravenske primjene ukupne doze od 480 mg/kg tijekom 32 dana. Prijavljene su povremene neuropatije i srčana toksičnost. Ne koristiti tijekom trudnoće. Bolesnike s oštećenom jetrenom ili bubrežnom funkcijom, s poviješću zračenja visokim dozama zdjelice ili prethodnom primjenom alkilirajućih sredstava treba liječiti s iznimnim oprezom. Bolesnici s nutritivnim nedostatkom i nedostatkom proteina imaju smanjenu toleranciju na 5-fluorouracil.
Požar	Ispušta vrlo otrovne pare fluorida i dušikovih oksida kada se zagrijava do raspadanja. Izbjegavajte toplinu raspadanja.
Biološka aktivnost	Sredstvo protiv raka. Metabolizira se u fluorodeoksiuridin monofosfat (FdUMP), fluorodeoksiuridin trifosfat (FdUTP) i fluorouridin (FUTP). FdUMP inhibira timidilat reduktazu uzrokujući smanjenje sinteze dTMP. FUTP i FdUTP pogrešno su ugrađeni u RNA odnosno DNA.
Biokemijsko/fiziološko djelovanje	Snažan antitumorski agens koji utječe na sintezu pirimidina inhibiranjem timidilat sintetaze, čime se iscrpljuju unutarstanični dTTP bazeni. Metabolizira se u ribonukleotide i deoksiribonukleotide, koji se mogu ugraditi u RNK i DNK. Tretman stanica s 5-FU dovodi do nakupljanja stanica u S-fazi i pokazalo se da inducira apoptozu ovisnu o p53.
Mehanizam djelovanja	5-Fluorouracil (FU) se intracelularno pretvara u nekoliko aktivnih metabolita: fluorodeoksiuridin monofosfat (FdUMP), fluorodeoksiuridin trifosfat (FdUTP) i fluorouridin trifosfat (FUTP). Aktivni metaboliti 5-FU ometaju sintezu RNA (FUTP), inhibiraju djelovanje timidilat sintaze (TS) — nukleotidnog sintetičkog enzima (FdUMP) — a također se mogu izravno pogrešno ugraditi u DNA (FdUTP). Enzim koji ograničava brzinu u katabolizmu 5-FU je dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD), koja pretvara 5-FU u dihidrofluorouracil (DHFU). Više od 80% primijenjene 5-FU normalno se katabolizira primarno u jetri, gdje je DPD obilno izražen. 5-Fluorouracil (5-FU) se pretvara u tri glavna aktivna metabolita: (1) fluorodeoksiuridin monofosfat (FdUMP), (2) fluorodeoksiuridin trifosfat (FdUTP) i (3) fluorouridin trifosfat (FUTP). Glavni mehanizam 5-aktivacije FU je pretvorba u fluorouridin monofosfat (FUMP) bilo izravno pomoću orotat fosforibozil transferaze (OPRT), ili neizravno preko fluorouridina (FUR) sekvencijalnim djelovanjem uridin fosforilaze (UP) i uridin kinaze ( UK). FUMP se zatim fosforilira u fluorouridin difosfat (FUDP), koji se može dalje fosforilirati u aktivni metabolit fluorouridin trifosfat (FUTP) ili pretvoriti u fluorodeoksiuridin difosfat (FdUDP) ribonukleotid reduktazom (RR). Zauzvrat, FdUDP se može fosforilirati ili defosforilirati kako bi se stvorili aktivni metaboliti FdUTP i FdUMP. Alternativni put aktivacije uključuje timidin fosforilazom kataliziranu pretvorbu 5-FU u fluorodeoksiuridin (FUDR), koji se zatim fosforilira timidin kinazom (TK) u inhibitor timidilat sintaze (TS), FdUMP. Pretvorba 5-FU u dihidrofluorouracil (DHFU) posredovana dihidropirimidin dehidrogenazom (DPD) je korak koji ograničava brzinu katabolizma 5-FU u normalnim i tumorskim stanicama.
Mehanizam djelovanja	Drugo djelovanje predloženo za 5-fluorouracil može uključivati ugradnju nukleotida 5-fluorouridin trifosfata (5-FUTP) u RNA. Citotoksična uloga ovih "lažnih" 5-fluorouracila koje sadrže RNA nije dobro shvaćena. Identificirano je nekoliko mogućih mehanizama otpornosti na 5-fluorouracil, uključujući povećanu sintezu ciljnog enzima, promijenjeni afinitet timidilat sintetaze za FdUMP, smanjenje enzima (osobito uridin kinaze) koji aktiviraju 5-fluorouracil na nukleotide , povećanje količine normalnog metabolita deoksiuridilne kiseline (dUMP) i povećanje brzine katabolizma 5-fluorouracila. Lijek se primjenjivao oralno, ali je apsorpcija ovim putem nepravilna. Poluvrijeme eliminacije 5- fluorouracila u plazmi nakon intravenske injekcije je 10 do 20 minuta. Lako ulazi u CSF. Manje od 20% ishodišnog spoja izlučuje se urinom, a ostatak se većim dijelom metabolizira u jetri.
Farmakologija	Lokalne upalne reakcije karakterizirane eritemom, edemom, krastama, peckanjem i boli su uobičajene (i, neki tvrde, poželjne), ali se mogu minimizirati smanjenom učestalošću primjene ili uporabom u kombinaciji s lokalnim kortikosteroidom.
Klinička uporaba	5-Fluorouracil (Efudex, Fluoroplex) je antimetabolit koji se koristi za lokalno liječenje aktiničnih keratoza. Također je koristan za liječenje površinskih karcinoma bazalnih stanica kada su konvencionalni kirurški modaliteti nepraktični.
Klinička uporaba	5-Fluorouracil (FU) naširoko se koristi u liječenju niza vrsta raka, uključujući rak dojke i karcinom aerodigestivnog trakta, ali je imao najveći utjecaj na rak debelog crijeva. 5-Kemoterapija temeljena na FU poboljšava sveukupno preživljenje i preživljenje bez bolesti pacijenata s reseciranim stadijem III kolorektalnog raka. Unatoč tome, stope odgovora za 5-kemoterapiju temeljenu na FU kao prvu liniju liječenja uznapredovalog kolorektalnog raka su samo između 10 i 15%. Kombinacija 5-FU s novijim kemoterapijama, kao što su irinotekan i oksaliplatin, poboljšala je stope odgovora za uznapredovali kolorektalni karcinom na između 40 i 50%.
Klinička uporaba	5-Fluorouracil se koristi u nekoliko kombiniranih režima u liječenju raka dojke. Također ima palijativno djelovanje na gastrointestinalne adenokarcinome, uključujući one koji potječu iz želuca, gušterače, jetre, debelog crijeva i rektuma. Drugi tumori kod kojih su prijavljeni neki antitumorski učinci uključuju karcinome jajnika, grlića maternice, orofarinksa, mjehura i prostate. Lokalna krema s 5-fluorouracilom bila je korisna u liječenju premalignih keratoza kože i površinskih karcinoma bazalnih stanica, ali se ne smije koristiti kod invazivnog raka kože.
Nuspojave	Pacijenti koji imaju genetski manjak ovog enzima imat će izraženiji učinak ovog lijeka i izloženi su značajnom riziku od toksičnosti koja ograničava upotrebu. Općenito, žene uklanjaju fluorouracil brže od muškaraca. Prilagodbe doze obično nisu potrebne u slučaju jetrene ili bubrežne disfunkcije. Glavne toksičnosti povezane su s depresijom koštane srži, stomatitisom/ezofagofaringitisom i mogućim ulceracijama GI-a. Mučnina i povraćanje su česti. Otopine fluorouracila su osjetljive na svjetlost, ali proizvodi bez boje koji su pravilno pohranjeni i zaštićeni od svjetlosti i dalje su sigurni za upotrebu.
Sigurnosni profil	Otrov gutanjem, intraperitonealnim, supkutanim i intravenskim putem. Umjereno otrovan parenteralnim i rektalnim putem. Eksperimentalni teratogeni i reproduktivni učinci. Učinci na ljudski sustav: promjene EKG-a, promjene koštane srži, srčani, plućni i gastrointestinalni učinci. Prijavljeni su podaci o ljudskim mutacijama. Nadražujuće za ljudsku kožu. Upitan kancerogen. Kada se zagrijava do raspadanja, ispušta vrlo otrovne pare NOx.
Sinteza	Fluorouracil, 4-fluorouracil (30.1.3.3), dobiva se kondenzacijom etilnog estera fluorooctene kiseline s etilformatom u prisutnosti kalijevog etoksida, pri čemu nastaje hidroksi-metilenfluoroocteni ester (30.3.1), koji ciklizira reakcijom s S-metil izotiourea u 2-metiltio-4-hidroksi-5-fluoropirimidin, koji se zatim hidrolizira klorovodičnom kiselinom u fluorouracil (30.1.3.3). Alternativna metoda sintetiziranja5-fluorouracida je izravno fluoriranje uracila s fluorom ili trifluorometilhipofluoridom.
Potencijalno izlaganje	Ovaj materijal se koristi kao antineoplastični lijek za liječenje raka i kao kemosterilant za insekte.
Veterinarski lijekovi i tretmani	5-fluorouracil je snažan citotoksični kemoterapeutik koji se koristi za topikalnu terapiju karcinoma skvamoznih stanica limbusa konja i kapaka. Također se koristi kao antimetabolit za ograničavanje fibroze na tijelu gonioimplantata koji se koriste za umjetno izbacivanje očne vodice iz oka kod glaukoma, kao i za poboljšanje dugoročne učinkovitosti filtriranja implantata. 1% otopina se nanosi na oboljelo oko tri puta dnevno.
Interakcije lijekova	Potencijalno opasne interakcije s drugim lijekovima Antikoagulansi: moguće pojačava učinak kumarina. Antipsihotici: izbjegavati istodobnu primjenu s klozapinom, povećan rizik od agranulocitoze. Citotoksični lijekovi: izbjegavati s panitumumabom. Folna kiselina: povećana toksičnost fluorouracila - izbjegavati. Metronidazol i cimetidin inhibiraju metabolizam (povećana toksičnost). Temoporfin: povećana fotoosjetljivost kože s lokalnim fluorouracilom
Prva pomoć	Ako ova kemikalija dospije u oči, odmah uklonite sve kontaktne leće i odmah isperite najmanje 15 minuta, povremeno podižući gornje i donje kapke. Odmah potražite liječničku pomoć. Ako ova kemikalija dođe u kontakt s kožom, skinite kontaminiranu odjeću i odmah operite sapunom i vodom. Odmah potražite liječničku pomoć. Ako je ova kemikalija udahnuta, maknite se od izlaganja, počnite s disanjem za spašavanje (koristeći univerzalne mjere opreza, uključujući masku za oživljavanje) ako je disanje zaustavljeno i CPR ako je rad srca zaustavljen. Hitno prebacite u medicinsku ustanovu. Ako se ova kemikalija proguta, potražite liječničku pomoć. Dati velike količine vode i izazvati povraćanje. Ne izazivajte povraćanje kod onesviještene osobe. Držite žrtvu tiho i održavajte normalnu tjelesnu temperaturu.
Metabolizam	Nakon intravenske injekcije fluorouracil se brzo uklanja iz plazme. Distribuira se po tjelesnim tkivima i tekućinama i nestaje iz plazme unutar otprilike 3 sata. Unutar ciljne stanice fluorouracil se pretvara u 5-fluorouridin monofosfat i floksuridin monofosfat (5-fluorodeoksiuridin monofosfat), pri čemu se prvi pretvara u trifosfat koji se može ugraditi u RNK, dok drugi inhibira timidilat sintetazu. Oko 15% intravenske doze izlučuje se nepromijenjeno urinom unutar 6 sati. Približno 80% se inaktivira uglavnom u jetri i katabolizira putem dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) slično endogenom uracilu, 60-80% se izlučuje kao respiratorni ugljikov dioksid; također se stvaraju urea i drugi metaboliti, a 2-3% žučnim sustavom
skladištenje	Čuvati na +4 stupnjeva
dostava	UN2811 Otrovne krutine, organske, br., Klasa opasnosti: 6.1; Oznake: 6.1-Otrovni materijali, potreban je tehnički naziv.
Nekompatibilnosti	Nekompatibilno s oksidansima (klorati, nitrati, peroksidi, permanganati, perklorati, klor, brom, fluor itd.); kontakt može izazvati požar ili eksploziju. Držati dalje od alkalnih materijala, jakih baza, jakih kiselina, oksokiselina, epoksida, natrijevog metotreksata, izvora topline.
Reference	1) Schlisky (1998), Biokemijska i klinička farmakologija 5-fluorouracila; Onkologija, 12 13

5-Proizvodi i sirovine za pripremu fluorouracila

Sirovine	Sodium Methoxide-->Ethyl formate-->Ethyl fluoroacetate-->Potassium ethylate-->Diethyl sulfate-->Hydrochloric acid-->Methyl carbamimidothioate-->SODIUM FLUOROACETATE-->5-HIDRAT FLUOROTNE KISELINE 98
Proizvodi za pripremu	4-Amino-2-chloro-5-fluoropyrimidine-->Fluorocytosine-->Tegafur-->O,O'-BIS(TRIMETHYLSILYL)-5-FLUOROURACIL-->2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine-->2,4-DICHLORO-6-FLUOROPYRIMIDINE-->Floxuridine-->PARABANIC ACID-->Formaldehyde-->Barbiturna kiselina

Popularni tagovi: 5-fluorouracil, Kina 5-proizvođači, dobavljači, tvornica fluorouracila

Par: ne

Sljedeći: N,9-diacetilgvanin

Mogli biste i voljeti

Pošaljite upit